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中科院生化与细胞研究所胡荣贵课题组发现自闭症发生的分子机制以及潜在的治疗靶点
2017-10-31 09:08   转载于BioArt

胡荣贵组发现自闭症发生的分子机制以及潜在的治疗靶点丨亮点推荐

2017-10-30 BioArt BioArt

近日,中科院生化与细胞研究所胡荣贵课题组在Cell Research杂志上在线发表了题为“Excessive UBE3A Dosage Impairs Retinoic Acid Signaling and Synaptic Plasticity in Autism Spectrum Disorders”的研究成果,该研究阐明了泛素连接酶UBE3A过度激活引起自闭症谱系障碍疾病发生的具体分子机制以及发现了潜在的治疗靶点。并且在小鼠自闭症模型中发现,口服安全剂量的维甲酸能够显著的缓解模型小鼠的一系列自闭症特征行为,这为针对某些自闭症亚型的临床干预提供了非常有希望的分子靶标  

自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders ,ASDs,简称“自闭症”,又名“孤独症”,其核心症状表现为社会性交流和沟通的障碍,重复刻板行为,是一种严重的神经发育障碍性疾病【1】。近年自闭症发病率呈急剧上升趋势,发病率约为1%;我国目前自闭症患者已超过1000万,其中0-14岁的患儿超过200万。在自闭症病人中,染色体15q11-q13拷贝数扩增(CNV)的先证者占比1-3%;因而导致的泛素连接酶UBE3A的过表达是自闭症发生的重要因素之一【2-7】。然而,尽管目前已知有多种泛素连接酶UBE3A的底物蛋白被鉴定,并且其中有少数底物与ASD具有潜在的关联【8】,但是对于筛选新的与ASD发生有直接关联性的UBE3A底物蛋白仍然具有十分重要的意义。

在这项研究中,胡荣贵课题组研究人员在筛选鉴定泛素连接酶UBE3A底物蛋白的过程中意外的发现了UBE3A通过泛素化ALDH1A2 蛋白(维生素A转化成维甲酸过程中最重要的酶类)并抑制其维甲酸合成的催化活性,提示了维甲酸水平的降低可能参与了自闭症的发生

随后在小鼠自闭症模型中发现,口服安全剂量的维甲酸确实能够显著的缓解模型小鼠的一系列自闭症特征行为,这为针对某些自闭症亚型的临床干预提供了非常有希望的分子靶标。

同时作者还发现ALDH1A的抑制剂(同时也是戒酒类药物Disulfiram,双硫仑)能够在小鼠中引发自闭症的特征行为。这一发现提醒目前在临床中被批准认为能安全用于妊娠期和哺乳期的药物有可能会增加胎儿患自闭症的风险

据悉,该研究是在胡荣贵研究员的指导下完成,由中科院上海生化细胞所博士后徐星星,博士生李传银高晓博等完成。本研究中的自闭症患者的临床样本和遗传信息由中南大学夏昆郭辉教授提供。同时也得到上海生化细胞所林其谁院士、阮康成高大明研究员,中科院神经所徐华泰、熊志奇、仇子龙、余翔研究员,上海精神卫生中心崔东红教授以及威斯康辛医学院梅玲教授的大力支持。


参考文献:

1、Huguet, G., Ey, E., & Bourgeron, T. (2013). The genetic landscapes of autism spectrum disorders.Annual review of genomics and human genetics,14, 191-213.

2、Glessner, J. T., Wang, K., Cai, G., Korvatska, O., Kim, C. E., Wood, S., ... & Imielinski, M. (2009). Autism genome-wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes.Nature,459(7246), 569-573.

3、Nurmi EL, Bradford Y, Chen Y, et al. Linkage disequilibrium at the Angelman syndrome gene UBE3A in autism families.Genomics2001; 77:105–113.  

4、Baron CA. Genomic and functional profiling of duplicated chromosome 15 cell lines reveal regulatory alterations in UBE3A-associated ubiquitin-proteasome pathway processes.Hum Mol Genet2006; 15:853–869

5、Noor A, Dupuis L, Mittal K, et al. 15q11.2 Duplication encompassing only the UBE3A gene is associated with developmental delay and neuropsychiatric phenotypes.Hum Mutat2015; 36:689–693  

6、Smith SE, Zhou YD, Zhang G, et al. Increased gene dosage of Ube3a results in autism traits and decreased glutamate synaptic transmission in mice. Sci Transl Med2011; 3:103ra197.

7、Yi JJ, Berrios J, Newbern JM, et al. An autism-linked mutation disables phosphorylation control of UBE3A.Cell2015; 162:795–807

8、Sell GL, Margolis SS. From UBE3A to Angelman syndrome: a substrate perspective.Front Neurosci2015; 9:322.


 

        胡荣贵研究员简介      


 

胡荣贵,博士,现任中科院生化细胞所研究员,入选中科院“百人计划”和国家“杰青”。1995年毕业于安徽师范大学生物系获理学学士学位,2000年8月毕业于中国科学院生物化学研究所获理学博士学位,2001年至2006年在加州理工学院生物系Alexander Varshavsky教授实验室做博后,2006年任加州理工学院生物系Senior Research Fellow。自2006年起获加州再生药物研究所资助研究干细胞发育过程中蛋白质降解系统的调控。2009年7月起,在上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所建立并领导蛋白质降解调控与分子识别研究组,任研究组长(PI),回国后以通讯作者身份在包括Cancer Cell、Cell Res、Cell Report等杂志上发表多篇研究性论文,2015年还与耶鲁大学的Mark Hochstrasser教授共同担任Cell Res题为“Ubiquitin and Ubl signaling” 的专刊的共同特约编辑。目前主要研究方向为:1. 泛素信号途径及其与自噬途径交叉调控机制;2. 发展研究蛋白质泛素信号及降解调控的新的系统生物学工具;3. 泛素信号及降解异常导致肿瘤、微生物感染等重大人类疾病分子机制等。

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